Как устроена клеточная терапия CAR-T

Три этапа

Что происходит с клетками

Срок между забором клеток и введением CAR-T зависит от технологии и протокола конкретного центра. В основном маршруте A-Reset в Шибе производство клеток занимает ориентировочно 10–11 дней.

1. 

   01

   Аферез

   Из крови отделяют T-лимфоциты. Процедура занимает несколько часов, наркоз не требуется, остальные компоненты крови возвращаются пациенту сразу.

2. 

   02

   Производство

   В лаборатории T-клетки генетически модифицируют так, чтобы они могли находить B-клетки, участвующие в аутоиммунном процессе. Для этого им добавляют специальный рецептор — CAR, который в программе Шибы распознаёт B-клетки по белку CD19 на их поверхности. Затем изменённые T-клетки размножают и проверяют перед введением пациенту.

3. 

   03

   Введение CAR-T

   После трёхдневной подготовительной химиотерапии — лимфодеплеции — готовые CAR-T вводят одной внутривенной инфузией. После введения врачи особенно внимательно наблюдают за реакцией организма и возможными осложнениями.

Риски

Осложнения, о которых нужно знать заранее

1. Синдром высвобождения цитокинов

   Когда CAR-T начинают активно работать, иммунная система может ответить общей воспалительной реакцией — синдромом высвобождения цитокинов (CRS). Возможны высокая температура, слабость, падение давления и снижение сатурации.

   Обычно CRS начинается в первые дни после введения. При CAR-T для аутоиммунных заболеваний он чаще протекает в лёгкой форме, хотя тяжёлые случаи тоже описаны, в том числе в Шибе. В первые дни пациент находится под стационарным наблюдением. При необходимости применяются поддерживающая терапия, тоцилизумаб и глюкокортикоиды. В одной из наиболее изученных аутоиммунных серий CRS обычно начинался в первые 2–3 дня и проходил в течение нескольких дней.

2. Нейротоксичность

   После CAR-T в редких случаях может возникнуть временное нарушение работы нервной системы — ICANS. Возможны спутанность сознания, нарушения речи или внимания, тремор; в тяжёлых случаях — выраженная заторможенность, потеря сознания или судороги.

   При аутоиммунных заболеваниях нейротоксичность в опубликованных сериях встречалась реже CRS и чаще была лёгкой, однако тяжёлые случаи также описаны, в том числе в Шибе. Обычно она возникает в первые дни или недели после инфузии, иногда уже после начала CRS. Поэтому в ранний период пациента регулярно оценивают неврологически; появление таких симптомов требует немедленной медицинской оценки и, как правило, стационарного наблюдения. При выраженном ICANS применяют глюкокортикоиды.

3. Цитопении

   После лимфодеплеции и CAR-T могут временно снижаться нейтрофилы, лимфоциты, тромбоциты и гемоглобин. Все эти показатели видны в обычном общем анализе крови, поэтому после лечения кровь контролируют регулярно.

   Снижение обычно начинается в первые дни после терапии, а показатели постепенно восстанавливаются в течение следующих недель. Иногда цитопении сохраняются дольше месяца. Лечение зависит от того, какие клетки снижены и насколько сильно: могут потребоваться препараты, стимулирующие восстановление нейтрофилов, профилактика или лечение инфекций, а иногда переливание компонентов крови. В одной из наиболее изученных аутоиммунных серий длительной цитопении не наблюдалось, и большинство клеток крови восстановились примерно в течение трёх недель.

4. Снижение иммуноглобулинов

   После глубокого уменьшения количества B-клеток может снижаться уровень иммуноглобулинов — антител, которые помогают защищаться от инфекций. Это происходит не у всех пациентов и может развиваться или сохраняться в течение первых месяцев, пока B-клеточная система восстанавливается.

   Уровень иммуноглобулинов контролируют анализами крови. Само по себе снижение не всегда требует лечения, но при выраженном дефиците, особенно если возникают повторные инфекции, может понадобиться заместительное введение иммуноглобулина (ВВИГ). В ранней серии из 15 пациентов новое выраженное снижение иммуноглобулинов встречалось нечасто; B-клетки в среднем начинали восстанавливаться примерно через 3–4 месяца.

5. Инфекции

   Риск инфекций повышают сразу несколько факторов: подготовительная химиотерапия, цитопении, глубокое снижение B-клеток и иногда иммуноглобулинов. Инфекционный скрининг проводится до терапии, а контроль продолжается после выписки и после возвращения домой.

   В большинстве опубликованных случаев CAR-T при аутоиммунных заболеваниях острые осложнения были управляемыми, но тяжёлые CRS и нейротоксичность уже наблюдались, в том числе в Шибе. Поэтому раннее наблюдение проводится специализированной командой, а после возвращения важен заранее согласованный план контроля и быстрая связь между врачами дома и израильским центром.

Как устроена программа.